中文科学 blog
霍金说人类进入进化的新阶段
中国医学期刊上公布的随机试验存在虚假
遥控潜艇被用于在意大利下水道布置光纤
阿根廷蚁殖民地球
菌城旧事 （三）
和链霉菌有关的体力活
真菌和感染之间的关系很早就引起了人类的兴趣，但是细菌和细菌之间的争斗，直到十九世纪，才引起了科学家的注意。路易斯·巴斯德和罗伯特·科赫均注意到某些梭菌能抑制炭疽杆菌的生长。不过这样的发现，除了在故纸堆中让人偶尔心念一动，对抗菌药物的开发没能提供什么实质性的帮助。
青霉素和磺胺的前后出现，掀起了寻找抗菌药物的热潮，为科学家们指出了成功的方向，也激发了他们的热情。在上个世纪中叶的短短几十年里，无数的科学家们投身于细菌学的研究中去。在他们中间，拉特格斯大学（Rutgers University）的塞尔曼·阿布拉翰·瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman，又一位诺贝尔奖得主）所领导的实验室，取得了最为辉煌的成就。在他工作的四十年中，先后发现并合成了超过二十种抗生素（甚至抗生素这个概念都是他创造的）。瓦克斯曼的成就不仅有数量，而且还有高度。1943年10月19日，他的研究生艾伯特·沙茨（Albert Schatz）成功的从灰链霉菌（Streptomyces griseus）中，提炼出了链霉素。
链霉素是灰链霉菌自然合成分泌的化合物。继青霉素之后，它是人类找到的第二种由微生物合成分泌的抗菌药物。它的出现，帮助人类控制住了结核病和鼠疫，不过却将抗生素的研究，引入了一个不便直言的状态。
电镜下的结核分枝杆菌，细长稍有弯曲，繁殖的时候，它会呈现出分支状故而得名。看着其貌不扬，老实憨厚，一旦进入人体，从骨骼到毛囊，从肌肉到大脑，结核菌几乎可以感染人体的任何部位。和普通细菌的肽聚糖细胞壁相比，结核分枝杆菌的细胞壁非常特殊，其中脂类物质含量特别的丰富。这层厚重的脂质“城墙”虽然在机械强度方面稍有逊色，且不利于它吸收各种营养物质——以至于生长缓慢，且营养要求颇高——但是对某些能杀死普通细菌的理化因素却有着很强的抵抗力：离体结核分枝杆菌，在痰迹中能存活6-8个月，在空气中可保持将近两周的传染性，甚至在6%的硫酸或者是4%的氢氧化钠溶液中呆个半小时还有活性；人体内，几乎所有抗击细菌的防卫系统，都对它束手无策。结核几乎贯穿人类的文明史，直至科技昌明的今天，每年仍约有800万新病例发生，至少有300万人死于结核杆菌的感染。以至于在人类文化中，“结核”一度散发着某种很变态的死亡的美感。
结核分枝杆菌是一座固若金汤的堡垒，让绝大多数尝试攻城的家伙望而却步。但是，链霉素没有选择青霉素那样直接攻击厚重“城墙”的策略，它找到了另外一种巧妙的方式。
“核糖体就会一边盯着订单（mRNA,也叫信使RNA,一种传递和表达核质信息的核酸），一边操作车床（tRNA，也叫转运RNA，一种转运合成原料的核酸）,兢兢业业地开始合成蛋白质”。这段话生动地描述了细菌体内的“工业中心”热火朝天的劳动场景：成千上万的核糖体，为满足细菌的生理要求，日以继夜地工作着。
链霉素瞄准的就是这些在铜墙铁壁内毫无防备的核糖体。一旦进入结核杆菌的胞质，链霉素分子就能和核糖体的小亚基紧紧纠缠在一起，不仅阻止核糖体接近加工车床（tRNA），还能将已经“上机”的核糖体从车床边驱赶开，除此之外，它还影响核糖体正确识别“订单”（mRNA）的内容，造成加工出来的都是没用的废品，有时候链霉素还能阻挠核糖体释放已经合成好的蛋白质链……等等等等。反正细菌的核糖体只要被链霉素缠上，就什么都干不了，统统瘫痪。人与细菌的核糖体在结构上有很大的差异，所以链霉素能保证糟蹋细菌的时候，对人的核糖体秋毫无犯。
链霉素们并不惊天动地直接攻击结核菌的脂质“城墙”，它们悄悄地进村，打枪的不要，偷偷摸进细菌的内部进行攻击核糖体的恐怖活动。核糖体们一个接一个地倒下，细菌失去了“工业中心”的支持，就像一个爆发了全面罢工的国家，迅速崩溃，唯有死路一条。
更深入的研究发现，链霉素还能影响细胞膜上的蛋白合成。细胞膜是一个重要的功能场所（参见菌城旧事（上）），具有各种功能的蛋白质维持着细胞膜的稳定，一旦缺少这些蛋白质，细胞膜的稳定就遭到破坏。这样，不仅会涌入更多的链霉素，细菌细胞内的重要功能营养物质也会向外泄露，最终加速细菌的死亡。
链霉素帮助人类第一次控制了结核病这个凶险的杀手，之后人们发现，它还能治疗鼠疫。链霉素虽然抗菌范围狭窄，但是征服的都是让人谈虎色变的大家伙。化学家们很快确定了链霉素的结构：一个N-甲基葡萄糖胺通过链霉糖和一个链霉胍相结合的大分子。人们按图索骥，接着开发了一大批和链霉素药理相同的抗菌药物，它们都具有类似的化学结构，因此统称为胺基糖苷类（aminoglycosides）。
从1888年开始，美国密苏里大学校园内，开辟出了一片长36米，宽16米的试验田——桑博试验田（sanborn field）。农业学者们在这块试验田上研究土地在种植农作物过程中生态系统所发生的长期变化规律。这项研究号称是历史最悠久的几项科学研究之一。在一百多年的时间里，从桑博试验田得出的观察结果，指导着美国不断修正自己的土地保护政策，为合理使用土地做出了卓越的贡献。
本杰明·达格尔（Benjamin Duggar）博士，就曾在这个试验田研究植物生理学。早年丰富的科研经历，让他在植物生理，细菌以及真菌生理学方面，都有深厚的研究。在进入美国氰胺公司（Cyanamid Company）之后，他受到寻找抗菌药物热潮影响，也投入到新药物开发研究中去。
青霉素以及链霉素的问世，解决了大量的感染问题。但是当时仍然还有很多感染疾病让人们束手无策。在青霉素的启发下，达格尔博士把目光投向了他曾研究过的土壤菌群。他坚信，既然青霉素能有效控制感染，一定还有别的什么，具有同样的神效。
1945年，从一份来自桑博试验田的土壤样本中，他从金色链霉菌（Streptomyces aureofaciens）分离出一种金黄色的物质，经过测试，他发现这种物质能对抗包括梭菌，葡萄球菌以及链球菌在内的多种致病菌。在此之前，他已经完成了多达3500次的样本筛选试验。
天道酬勤。
也许只是因为这种物质金黄色的色泽，也许是暗喻他为之付出的巨大努力，达格尔博士将分离出的这种抗菌药物，命名为金霉素（aureomycin）。当金霉素投入到临床使用时，其广泛的抗菌谱、低毒性高效能，证明这种药物的确像金子一样珍贵。药学研究者循着达格尔博士的研究思路，从链霉菌属开发出一群同类药物。经过化学分析，发现这一类药物都有一个类似的四环状结构，于是就用其中一种药物——四环素——作为它们族群的名字。
四环素分子模型
四环素和链霉素作用机理非常相似，尽管四环素进入细菌的方式较为曲折，可是一旦进入细胞，都是直奔细菌核糖体的小亚基而去，彻底破坏核糖体合成蛋白质的功能。除此之外，四环素也能破坏细菌细胞膜的稳定性，让细菌死于细胞重要物质的泄露。
链霉菌
如果链霉素的问世证明了塞尔曼•阿布拉翰•瓦克斯曼以及他的研究生在药物研究这方面具有的天分，达格尔博士的成功，则是对坚毅这种品质价值的最生动演绎。在他们的影响下，世界各地知名不知名的研究者意识到链霉菌很可能是一个抗菌药物的聚宝盆，纷纷挤进这个已经有点拥挤的领域，希望能从链霉菌属中找到新的抗菌药物。
1949年的一天，一个菲律宾科学家将一些泥土样本送给他的老板，艾理·利利（Eli Lilly）。利利的研究小组很快从这个泥土样本中的红色链霉菌中提炼出了一种红色的物质。大家都挺高兴，因为这个红色物质被证实也能抗菌。
既然是红色，那就叫红霉素吧。
大家本来以为，红霉素估计也是打细菌核糖体小亚基的主意。不过让大家有点意外的是，红霉素和链霉素以及四环素的机理似乎有着很大的差别！
药学专家们研究红霉素药理特性的时候，细菌们很紧张，它们声称，如果又来一个欺负核糖体小亚基的家伙，它们就要不干了！它们就要发飙了！
很快，研究结果出来了，药理学专家们宣布：“细菌们，请你们放心！我们代表党、代表政府，以我们的党性发誓，红霉素的确不是针对小亚基的！”——细菌们喘了一口气，捂着核糖体的小手也放松了，叽叽喳喳议论纷纷：“就是啊，总盯着一个目标往死里整，就是农民工也经不住了啊”——“红霉素针对的是核糖体的大亚基！”……
红霉素能很顺利的穿过细胞膜，可逆性的结合在细菌核糖体的大亚基上，要么阻止核糖体的蛋白质合成活动，要么干脆破坏核糖体的整体结构。反正还是通过破坏细菌核糖体实现杀灭细菌的目的。
和链霉素以及四环素一样，发现了红霉素后，（不知道是不是同一帮）人们又相继开发了一系列红霉素类药物，比如克拉霉素，阿奇霉素等。这些药物的分子结构都包含两个糖分子和一个大环结构，这类药物就统称为大环内酯类抗生素（Macrolide）。
链霉素、四环素以及大环内酯类药物出现之后，越来越多的科学家参与到链霉菌的研究中，希望从它身上挤出新的抗菌药物，好像在人类的牛棚里，只有一头奶牛似的。在征服细菌的道路上，虽然越来越拥挤，不过人们手拉着手，踩着链霉菌，蹦蹦跳跳，越走越宽敞，越走越欢喜，因为红霉素的问世，证明探索抗菌药物的工作已经变成了一个体力活——这其实是很多号称科学工作者的人喜欢干并且擅长干的工作。
也许链霉菌将当时的探索者们带入了一个欲语还休的境地，不可否认的是人类在征服细菌之城的战斗中变得越来越老练，越来越成熟。如果说磺胺、青霉素只是人类无意间捡拾到的宝物，链霉素、四环素和红霉素则完全是我们努力探索的成果——从链霉菌的故事里，虽然也看到了非凡的创造力，但更泛滥的是一棍子捅到底的决心：直到今天，还有人在努力地从链霉菌身上弄出新的药物。
喹诺酮，结束和开始
我们终于可以不谈链霉菌了。说说疟疾，休息休息。
疟疾是疟原虫感染人后导致的疾病。人类对此病的记载，至少有四千多年的历史，而人类感染疟疾，可能有一个更久远的开始。欧洲人用麻疹、天花和流感从美洲换来了金鸡纳霜之后，疟疾在世界范围内的肆虐有所收敛，不过尽管如此，人类仍然饱受其苦。对金鸡纳霜的研究跌跌撞撞持续了将近两百年，仍然没人弄清这种药物的原理。1820年,法国化学家皮埃尔·约瑟夫·佩尔蒂埃（Pierre Joseph Pelletier）和约瑟夫·布莱梅·卡旺图（Joseph Bienaimé Caventou）合作,终于从金鸡纳树皮中分离出抗疟成分奎宁。又用了一百多年的时间，人们才弄清楚了奎宁的化学结构和特性，然后，几个美国人找到了人工合成奎宁的方法。
奎宁
这一系列学术上的成就，并没有给抗疟斗争的面貌带去多么大的改观。当时工业生产成本依然居高不下，奎宁的生产只好基于金鸡纳树的种植。第一次世界大战中，德国无法进口海外物资，只好自己研制奎宁的替代物。终于，在1934年，德国拜耳制药公司找到了疗效更好的氯喹——一种代替奎宁抗击疟疾的特效药。
随后，世界上很多国家都开始了自己合成氯喹的研究工作，在这个过程中出现了大量无效的副产品。Blah-blah-blah-氧代喹啉羧酸 (7-chloro-1,4-dihydro-1-1ethyl-4oxoquinoline-3-carboxylicacid)就是其中之一。
控制疟疾的药物，通常靠的是影响疟疾原虫遗传物质的复制以及营养物质的摄入。但是氧代喹啉羧酸在这方面的作用并不是特别的突出。对于这个普通的副产品，大家都没有太多的注意。氧代喹啉羧酸几乎就要这样沉没在无数实验记录文件中了。就像曾经当做染料广泛使用的磺胺一样，当时谁也不知道，这个沉睡的药物有着一种奇妙的性能，不久，将从它衍生出一大类前途无量的抗菌药物，将抗生素研究从链霉菌的死胡同引入一个崭新的方向。
细菌的胞质是一个拥挤狭窄的空间。在这个空间里，飘浮着记录了细菌所有历史，所有功能的物质，核质。核质就是一团染色质，其核心物质就是反复回旋盘绕着的双股环状DNA分子.
DNA的化学结构虽然复杂，但是其形态却相对简单：两条磷酸戊糖骨架中间，碱基用特殊的方式“书写”着遗传信息，就像一本书，一旦要读取这些遗传信息，打开戊糖骨架，一字一句的读取就可以了。细菌的DNA，储存着它们几十亿年的历史，记录着所有的生理功能。一个微米级的绿脓杆菌（Pseudomonas aeruginosa），其DNA含有的碱基对数，可超过6,300,000个，一旦完全展开，长度可超过两毫米。所以它必须经过致密的盘绕，小小的细胞才能容纳得下。DNA的两条磷酸戊糖骨架等距缠绕形成了一个双螺旋结构，其外形就像图中缠绕着的耳机线的局部。
请注意两根耳机线缠绕的方向。
当这两根耳机线继续缠绕，这对耳机线的缠绕密度就会加大。
如果读者手边也有这么一根耳机线，大可尝试一下。在这种状态下，耳机线要么趋向回复到之前的状态，要么这对耳机线会整体发生新的缠绕。请注意新的缠绕和原来的缠绕在方向上相反。
一旦发生第二次缠绕，原来不稳定的耳机线就能重新形成一个稳定状态。这是因为第一次缠绕加剧时产生的某种“紧张”，会在第二次缠绕中得以释放。两次缠绕方向相反，释放了“紧张”，却让DNA缠绕得更紧密了。
细菌的DNA，就是以这种方式一级级地螺旋缠绕，形成DNA超螺旋结构（supercoil），将一两毫米长的DNA，缩小到微米范围。和耳机线一样，超螺旋的方向，和DNA磷酸戊糖骨架的旋转方向是相反的，这种情况在生物界普遍存在，叫做负超螺旋。
这种压缩DNA的方式，能最大限度地利用细菌胞质的狭小空间。但是如果要从DNA中提取遗传信息——比如在分裂前复制DNA——则必须将戊糖骨架打开，因为只有这样才能读取DNA携带的遗传信息。
可是又不可能将DNA全部展开来——DNA太长了——所以细菌干脆需要哪一段DNA的信息，就打开那一段。这是一个两全其美的方法，不过细菌的DNA是一个闭合的环状，就像图中我们看到的，当一部分DNA的戊糖骨架被打开，剩下部分的DNA的“紧张”度就会更甚。于是，为了释放这种松解DNA时所伴随的“紧张”，余下的DNA超螺旋结构必须更进一步“反拧”,否则读取DNA的过程就无法继续，甚至都不能开始。
现实生活中的耳机线没有什么约束，形成螺旋时候可以四处翻滚，松解的时候也可以甩来甩去，但是这些对于细菌的DNA来说都是不可能的。这些过程都要在一系列特殊功能的蛋白质——拓扑异构酶——的控制下安静有序地进行。细菌的拓扑异构酶可分为两类四种，第一类的两种拓扑异构酶帮助实现DNA的松解；而DNA超螺旋结构的形成甚至加剧，则由第二类中的DNA回旋酶负责。
DNA回旋酶帮助绿链穿过红链
上图就是DNA回旋酶工作流程图。这样，DNA不发生大幅翻转，也能形成更紧密的负超螺旋结构。
一旦这个流程中任何一个步骤出现问题，从DNA读取遗传信息的过程就会中断。这样，细菌不仅不能复制DNA以完成分裂生殖，甚至不能读取DNA信息以指导菌城日常事务。细菌失去了领导中枢，就只有死路一条。
而躺在文件堆里面的氧代喹啉羧酸，正是自然界中为数不多的能破坏DNA回旋酶功能的物质之一。它一旦进入细菌胞质，就能找到正在工作的DNA回旋酶，当回旋酶刚刚切开DNA的时候，它就冲过去卡在DNA的断端之间，形成DNA-回旋酶-氧代喹啉羧酸复合物。三者就这样不尴不尬的卡在一起，面面相觑，目瞪口呆。当然，读取DNA信息的日常事务，也就此中断，细菌只好等待死亡。
当时的人们自然不知道这个秘密。在人工合成氯喹的工作接近尾声时，科学家们针对那些“无用”副产品进行普查筛选，却意外的发现这个分子能控制家禽的球虫病。那是一个抗菌药物发明竞赛的年代，这个蛛丝马迹很快引起了乔治·莱彻（Geodge lescher）的兴趣，不久，他就合成了氧代喹啉羧酸的类似药物萘啶酸（nalidixic acid）。莱彻发现萘啶酸不仅对家禽球虫病有效，还能控制一些其他抗菌药效果不是很明显的革兰氏阴性杆菌。1962年，医生们用这种药物尝试治疗尿路感染，取得了良好的效果。
大多数来自链霉菌的药物都不具有萘啶酸表现出来的药效，药理学家和细菌生物学家因此对萘啶酸充满了好奇。随后的研究揭开了萘啶酸以及它的同类药物喹诺酮（Quinolone）破坏DNA回旋酶的秘密，为人们呈现了一种全新概念的抗菌机理。之前一窝蜂扎在链霉菌身上的药理学家们找到了新目标，很快一系列喹诺酮类药物得以面世。
从1962年到今天，科学家们一直对喹诺酮类药物进行着改良，现在已经有多达五代喹诺酮药物投入了抗菌第一线，凭借它们特殊的抗菌机理，喹诺酮类药物以强效，广谱在抗菌药中独领风骚。基于DNA的复杂生理特性和现代制药技术的迅猛发展，不少药理学家相信，喹诺酮类药物的抗菌能力以及安全性能，还有巨大的开发空间。
喹诺酮的出现，标志着制药科技告别了过去，进入了一个新的时代。
一方面，随着细菌生理学的发展和现代计算机辅助制药技术的出现，科学家们不再满足于在无数种化学物质中盲目地试探，根据细菌的生理特点有的放矢地设计新药的探索已经开始了。
另一方面，随着科学技术的发展，生物学家们意识到，这个原本属于细菌的世界里，几乎每一个物种，都有着自己的一套对抗细菌的方法。细菌将这个世界打扮得多姿多彩，但是无数个克制细菌的秘密，也都隐藏其间。于是，学者们放下了手里的力气活，暂时放过链霉菌这个可怜的家伙，将视线投入到了更广阔的自然界。
在人类和细菌的角力中，一个真正的新时代终于到来，这一次我们能走多远，谁也无法预料。
从细菌的阴影里走出来，看似只用了不到一个世纪。其实为了实现这次飞跃，人类默默准备了几千年。在上个世纪中叶，当人类被自己点燃的战火炙烤时，与细菌斗争的努力突然得到丰厚的回报，这一切看起来真像是巧合。不过看看我们自己的历史，这一切似乎又是必然。在奋力攻克细菌之城的战斗中，人类终于找到了自己独特的斗争模式。这个拥挤的星球让进化树上相隔最遥远的两支以各自最拿手的方式紧紧缠斗在了一起。我相信人类还会拿出更多更有效的手段，不过这场斗争永不会终结，因为残酷是世界的原色。
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参考
Basic & Clinical Pharmacology 9th Ed
Introductory clinical pharmacology 7th Ed
The Desk Encyclopedia of Microbiology edited by Moselio Schaechter
Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology 2nd Ed By J. Stensen
药理学 人民卫生出版社 杨世杰 主编
医学微生物学 人民卫生出版社 周正任 主编
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电视剧《北京人在纽约》中有句著名的台词：“如果你爱一个人，就送他去纽约，因为那里是天堂；如果你恨一个人，就送他去纽约，因为那里是地狱。”这句话可以理解为：一个人如果在那里获得成功，那么纽约就是天堂，如果失败，纽约就是地狱。纽约许诺给所有人以同等的机会，但并不兑现给他们同等的成功。
其实就做学问来说，美国是广义的纽约，它给你机会。虽然这些机会并不像我们想象的那样充满玫瑰色，但毕竟是存在的。只不过由此要承受的巨大压力，也可以将一个人毁灭。这里我谈一个问题，足以说明现实不容乐观的一面。在美国，年轻人从做研究生开始，就要面对“发表或者灭亡”（publish or perish）。发表不仅仅是简单的发表，你选择研究的课题必须是第一流研究单位里第一流学者所引导的，否则发表得再多，面对的还可能是“发表也得灭亡”（publish and perish）。如此一来，研究的跟风效应在美国就变得特别明显，而跟风就得找个风头上的人作为标杆。英语中有个说法是“bandwagon effect”，我翻译成“花车乐队效应”——在花车乐队中，那个领头的吹鼓手，往往是个著名的人，是潮流制造者。毫无疑问，美国科研领域不乏这种浩浩荡荡的花车。
作为在美国混过的人，我深受压力所害，当时没少写过垃圾文章，有的文章现在简直羞于再看。离开美国后，这种压力大大减少了，才开始在中国做一些自己真正感兴趣的研究，有时这些研究被同行忽略，有时也得到一些关注。得到关注的多少并不重要，重要的是我觉得在做自己真正喜欢的研究，而不是迫于压力跟风。
但好景不长，中国这块自由研究的乐土开始被“西风东渐”，有些领域慢慢美国化了，甚至和美国相比有过之而无不及。这种风气的愈演愈盛和近十年来中国各个单位以及评价系统过度强调SCI论文以及引用数有关。为什么我这么说？其实很简单，当某个领域的某个具体问题或某个单篇研究论文形成花车乐队效应时，跟风写一篇论文是相对容易的，这样的文章也不难发表。更加不健康的是，一些理论研究领域形成一种风气（包括整个国际同行领域），任何一篇新文章总要引用花车乐队中的所有文章。因为如果作为作者的你不这么做，后果可能有两个：一是大多数跟上花车乐队的作者会写电子邮件给你，要求你引用他们的论文；二是如果你坚持不引用，那么后续的花车乐队作者们也不引你的文章。这就造成了有趣的现象，不论论文本身的质量甚至内容的正确与否，任何一篇论文都会有很多的引用频次。
举一个例子，两年多前哈佛某著名教授写了一篇论文，这篇论文有一定新意，但可以看出并不是那种属于带来新概念或者有重大潜在前途的文章，但该论文很快得到跟风研究，在不到半年的时间内被引用了60余次。更为有趣的是，所有最早跟上的40篇文章都被引用了50次以上。所以，你很难根据被引用的次数来判断这些文章的优劣。只有那些不错的文章被引了一百次以上。最早跟风的50篇文章之后，其他跟风文章被引用的次数开始低于50次，而且衰减得厉害。而最近这个方向的25篇文章，不是没有被引就是引用次数只有一两次。这位哈佛著名教授在被问起这件事的时候，自嘲地说，他的文章广泛被引用的原因是文章题目起得好。
仅仅三个月前，花车乐队效应在我研究的领域再次出现。这回，一些人发现加州伯克利大学的Horava教授今年一月份写的一篇论文很有意思，于是开始将他的想法用到宇宙学以及其他方面，很快，花车乐队应运而生了。效应最明显的时候，每天有一篇或数篇文章出现。我的学生注意到这个情况，跟我说他想在这方面做点研究。我很快嗅出其中味道，并且在博客上写了两篇博文谈这件事。写博文的主要原因在于想指出，这次和上次一样，是亚洲人特别是中国人加剧了花车乐队的效应。
当然，博文几乎完全没有效果，跟风还是在如火如荼地进行，我于是决定和另一位学生站出来批评一下这个方向。很快，我们找出了Horava工作的漏洞，写了一篇论文。巧合的是，我们的论文在网上出现前一天，另一组人找到这个方向的另一个漏洞。两篇论文双管齐下，的确给这个花车乐队狠狠浇了两盆冷水，于是效应被抑制，最近一个月来，这个方向上的论文已经不多见了。我知道，即使我们不写那篇批评论文，迟早会有别人来写，但是如果晚写一段时间后果将是什么呢？可以想象，会有更多的垃圾论文被制造出来。
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撰文／J·V·沙马里 （J. V. Chamary）
劳伦斯·D·赫斯特 （Lurence D. Hurst）
几十年来，科学研究一直忽视了这种基因突变：它虽会轻微改变遗传编码，却不会改变突变基因所编码的蛋白质结构，科学家因此称它们为“沉默突变”，认 为它们不会威胁人体健康。然而，科学家们是被表象迷惑了：这类突变的确不会改变蛋白结构，可它会以一种令人诧异的方式干扰蛋白质合成，从而导致疾病。现已 知道，50多种遗传疾病的背后，都活跃着上述突变的身影。
笑能治病？
撰文／史蒂夫·阿扬（Steve Ayan）
美国传奇记者诺曼说，喜剧是最好的止痛药，可以让他摆脱关节炎的折磨。更多的人坚称，笑是一种珍贵的身体锻炼。笑，究竟如何引发我们的心理和生理反应，并影响身体健康？
告别怯场梦魇
撰文／伊丽莎白·斯沃博达（Elizabeth Svoboda）
为了一场演讲，你演练了很多次，知道可以不假思索地一气呵成。但到上场时，大脑中却一片空白，无法开口。除了身临其境的压力模拟，我们更该改进的，或许是思维方式。
训练脑力 从玩游戏开始
撰文／卡斯帕·莫斯曼（Kaspar Mossman）
当我们的年龄增长，认知功能会无可避免地衰退。不过，有针对的大脑训练，却可以延缓衰老，保持大脑的活力。所以，你不妨和我们一道，选择一款自己喜欢的游戏，从现在开始，训练大脑能力。
学习“雨人”的记忆方式
撰文／乔纳·莱勒（Jonah Lehrer）
丹尼尔·塔米特是一位现实中的 “雨人”，他精通11国语言，并能记住圆周率π小数点后22,513位数字。究竟他的记忆方式有什么奇特，创造力又从何而来？
【环境】
可持续发展：帮助谁，谁来帮助？
保护地球环境，最重要的任务是保护人类的生存环境。那么，在地球上，有哪些人亟需帮助，又应该由谁来给他们提供帮助？
磷：逼近枯竭线
撰文／戴维·A·瓦卡里（David A. Vaccari）
磷是构成生命的重要元素，也是保证植物生长不可或缺的肥料。但地球上的磷资源，已经濒临枯竭：工农业用磷量迅速增长，而现代农业又改变了磷循环的方式，使本该循环利用的磷以惊人的速度流失。当磷消耗殆尽，地球上农业，和我们的文明，都将随之崩溃。
【前沿扫描】
蠕虫病毒：向集团犯罪进军
嘴巴“听”声音
动物监控：抵御流感的首道防线
你的基因组可能不完整
尼安德特人的现代生活
雪橇犬身上的代谢开关
治疗败血症的磁珠
手移植改变用手习惯
自控针头
世界最大激光系统
用电磁波交流的低等生物
弯曲的激光束
能减肥的脂肪
危险的宠物狗
不孕症的干细胞疗法
【专栏】
【可持续发展】
重新思考全球货币供应
撰文／杰弗里·D·萨克斯（Jeffrey D. Sachs）
【怀疑论者】
操纵论
撰文／迈克尔·舍默（Michael Shermer）
【反重力思考】
物种分类新论
撰文／史蒂夫·米尔斯基（Steve Mirsky）
【小有科观】
变成一个环保主义者
撰文／李淼
【天人集】
聊逍遥以自恃
撰文／王道还
【另一种鼓声】
一语中的
撰文／高涌泉
【专家解答】
白化病的致病原因及治疗方法
两种美食混合吃时为何可能会变得很难吃
【经典回眸】
吗啡与咖啡因◎恐怖漩涡◎无聊的象棋
你也许会喜欢请看今日之域中，竟是谁家之天下！
请看今日之域中，竟是谁家之天下！
2009.07.01
请看今日之北大清华，竟一半是“复读生”之天下。
前一段时间听深谙大学招生情况的师兄说，近年来北大清华招的大学新生中，竟然有一半是“复读生”，而其它全国一流大学的新生中，这个比例要低得多。后来向北大清华的兄弟们求证，说新生中“复读生”可能没有这么多，但的确是很不少。
据说原因很简单，一些志向较高，第一次高考成绩又不错但上北大清华高考成绩又差一点点的学生，心有不甘，决定再考一次的大有人在。
对此我还能举出跟进一步的具体例子。我的一位同学的小孩，前几年考上了北京的一所全国重点大学，大学上了大半年以后，决定退学重考。第二年他考上了复旦没有去读，第三年终于如愿考上了北大，最后读的什么系当然就不那么重要了。
今天看到新浪2009年高考状元专题上的一些信息，也觉得很有意思。
新浪《2009年全国各地高考状元》专题链接：http://edu.sina.com.cn/gaokao/09gaokaozhuangyuan/index.html
专题中一条主要新闻的标题是《河南高考文理第一名都是复读生 高三生压力大》，新闻中说：
“尤其最近两年来，复读生考取省内头名的比例持续走高。去年，北大附中河南分校的复读生尤卓越是全省文科的第一名，被北京大学录取；今年，理科第一名的庞博和文科第一名的张军，也都是复读生，两人均报考了清华大学。”
“庞博的例子就是佐证。去年高考，他考了621分，比理科‘一本’线高出58分，但报考中国科技大学未被录取。”
《河南高考文理第一名都是复读生 高三生压力大》新闻链接：http://edu.sina.com.cn/gaokao/2009-07-01/0832207945.shtml
我自己当年也应该算是“复读生”，不过却不是现在这种意义上的“复读生”。因为在现在这些复读考上大学的年龄，我大学已经临近毕业了。我的情况是这样的：1982年考中国科大少年班没有考上，虽然按考试分数在当年应该可以上清华或者北大，但因为不是应届毕业生，所以必须回校去“复读”，第二年（1983）年以应届毕业生身份考上了中国科技大学。当时我自己报的志愿是科大第一，北大和清华紧随其后，人家都说我疯了，后来我自己也觉得那样报的确不对。虽然当年清华北大录取线要比科大低四五十分，但人家怎么可能要你这个第二和第三志愿呢？
不管怎样，现在的清华北大，竟然一半是“复读生”的天下，这也许是我们这个时代很有趣和很值得思索的一件事情。
1980年代，中国科大常常一年招生不到1000人（我们那一届只有660多人），其中总会招到一半或者一半以上的各省理科状元。这些人里面应该是一个“复读生”都没有。据说进入2000年以后，科大几乎一个高考状元都没有招到，因为历史上最牛的“复读生”们事实上大都跑到北大和清华去了。很多科大校友说科大招不到状元是坏事，我向来不以为然，道理就不在这里多说了。
我不知道“复读生”和“应届生”在以后的学业上究竟会有什么不同。据我的一位朋友说，在国内的主要一流大学中“复读生”出现问题的百分比比“应届生”要大一些。我现在还不敢肯定这是他个人的局部观察的结果，还是经过比较全面和严格的研究的结论。不过不管怎么说：这个问题也许值得教育专家们当作重要课题研究一下。
中国和美国的大学，有一个非常大的区别。在美国，一所大学即使是排名相当落后，或者完全远离大城市，教授中原则上也不乏一流大学毕业的博士或在著名科学家的实验室受过训练博士后，研究和教学的水平纵使与一流大学有差别，对待研究和知识的理念与态度并不会和一流的大学有那么大的脱节。这在中国的大学里面基本上是不可以想象的事情。所以，在中国，为前途计，学生拼命也要上考上少数的几所国内最好大学的动力远比在国外为大，这也是现有条件下的非常“理性”的选择。
政府集中力量要将清华北大建设成为国际一流大学，在意图上应该算是一件好事。但其中一个意想不到的结果，竟然是使得这两个学校太半成为“复读生”之天下。
如果世界上多数的一流大学，都是“复读生”占半边天下，那也可以算是上是善始善终了。
真是得其所哉！得其所哉！
光之聲：創新技術破除光學顯微術的障礙
http://www.physorg.com/news165578271.html
June 30th, 2009
在過去，因為光的強烈散射，即使是現代技術都無法在這種深度下產生高解析度的螢光影像。在 Nature Photonics 期刊中，慕尼黑的研究者們描述他們如何藉由「傾聽光」，揭露活體果蠅幼蟲以及魚類體內的遺傳表現。在未來，這種技術也許能使人體內腫瘤或著冠狀動脈血管的檢查更加容易。
自顯微術出現以來，科學家已利用光線詳細檢查薄薄的組織切片，檢查它們健康與否或著研究細胞的機能。然而，這種檢查的穿透力限制介於 0.5 - 1.0 mm 厚的組織。若切片層更厚，光線會強烈散射以致於有用的細節全都變模糊。
Vasilis Ntziachristos 教授，慕尼黑科技大學 Helmholtz Zentrum Munchen（德國的環境健康研究中心）生物學與醫料成像研究所所長，同時也是慕尼黑科技大學生物成像講座，連同他的研究團隊，現在已能突破這種障礙，穿透至少 6 mm 的組織並描繪出三維影像，使成年斑馬魚全身的視覺化成為可能。
為了成就這種功績，Ntziachristos 教授與其團隊使光線「可聽見」。他們利用雷射光的閃爍自多種角度照亮斑馬魚，那些光被魚（經過基因改造）組織中的螢光色素所吸收。
螢光色素會吸收光線，此過程引起輕微的溫度局部增加，那接著導致微小的體積局部膨脹。這件事非常快速地發生，並創造出小型衝擊波。實際上，這種短雷射脈衝引起的超聲波，研究者以超音波麥克風拾音。
然而，這種技術的真正威力在於特別發展的數學公式，那用來分析其所產生的聲學樣式。一部附屬的電腦利用這些公式來評估與詮釋因魚鱗（scales）、肌肉、骨骼與內部臟器所產生的特殊變形，以產生三維影像。
這種「多頻譜光--聲斷層掃描（multi-spectral opto-acoustic tomography，或 MSOT）」的結果是一張惹人注目的、空間解析度比 40 微米還要更好的影像。而且最棒的是，鎮靜的魚醒過來且恢復原狀，不會因這種程序而受到傷害。
Dr. Daniel Razansky，他在這種方法的開發上扮演中樞要角，表示，"這開啟了大門，通往全新的研究領域。生物學家首度能在光學上穿透數毫米到數公分的組織，追蹤器官、細胞功能的發展以及遺傳表現。"
在過去，了解發展或疾病的演化需要犧牲大量動物。當有多種螢光染料色素（a plethora of fluorochrome pigments）可以選擇時 -- 包括在 2008 年獲得諾貝爾獎的螢光蛋白技術所使用的色素以及在臨床上獲得認可的螢光劑 -- 在魚類到老鼠與人類的種種活生物體中，觀察代謝與分子過程，將成為可能。藥物研究的成果也能收成的更快，因為新療法的分子功效能在同樣動物中觀察一段延伸的時間。
生物工程師 Ntziachristos 確信，"MSOT 能真正地革新生醫研究、藥物發現以及健康照護。因為 MSOT 讓組織的光學與螢光造影能深入數公分，它也能成為整個活組織之細胞與亞細胞過程成像的選擇。"
※ 相關報導：
＊ Multispectral opto-acoustic tomography of deep-seated fluorescent proteins in vivo
http://www.nature.com/nphoton/journal/v3/n7/abs/nphoton.2009.98.html
Daniel Razansky, Martin Distel, Claudio Vinegoni, Rui Ma,＊ 超高解析度的螢光顯微術讓你看清細胞結構
Norbert Perrimon, Reinhard W. Koster & Vasilis Ntziachristos
Nature Photonics 3, 412 - 417 (2009)
doi: 10.1038/nphoton.2009.98
＊ 「顯微鏡晶片」-- 光流體顯微鏡
＊ 非線性透鏡使影像更清晰、視野不狹隘
＊ 手機使用無透鏡成像（LUCAS）進行健康監測
＊ 利用智慧手機進行超音波成像
＊ K-State 阿秒雷射研究建立在愛因斯坦的研究上
＊ 新成像技術可展現奈米結晶體的原子結構
＊ 乳癌福音：新淋巴結組織切片檢查技術減少輻射暴露
＊ 光聲學有助於癌症研究
＊ 研究綠螢光蛋白 華裔錢永健獲獎
＊ 海中生物冷光的新洞見
天天做爱能提高生育率
中国首例与甲型流感有关死亡
我们将生活在一个没有合法性的政府之下
我们正身处在历史的伟大漩涡之中，对伊朗危机的批评和断言都不是马后炮式的聪明，伴随着每天在互联网上流出的大量影像和文字资料，我们有了真正身处历史进
程之中的现场感。随着伊朗宪法监护委员会最终确认内贾德的当选，伊朗改革派似乎到了山穷水尽的地步，此时此刻穆萨维、卡塔米和卡鲁比这三名改革派最重要的
人物是如何应对的呢？
此三人全部是伊朗伊斯兰革命的儿子，穆萨维是前总理，卡塔米是前总统，卡鲁比是前议长，三人中有两人是神职人员，卡
塔米和卡鲁比都是教士。他们都是伊朗伊斯兰体制的捍卫者，在他们看来，随着监护委员会的裁决，随着内贾德即将正式开始第二个总统任期，伊朗人民将第一次生
活在一个没有合法性的政府之下。作为伊斯兰革命的儿子，他们当然会誓死守护伊斯兰革命的遗产。卡塔米说，正是伊斯兰革命使得伊朗人民有了全民选举的权利。
以下是对万恶的CNN一则新闻的摘译：
==
前议长卡鲁比（改革派总统候选人之一）最近给他的党报写信称他将不承认内贾德政府并发誓“与人民和革命站在一起，直到生命结束。”随后卡鲁比的报纸就被查封了。
前总理穆萨维（改革派总统候选人之一）说：“我们将坚守自己的立场以保存（革命）的宝贵成就，”他接着强调“除非我们成功了，否则这个政府将没有合法性。伊斯兰革命的体制和遗产是200年来伊朗人民反抗压迫持续斗争结出的果实。”
前总统卡塔米（他支持穆萨维的竞选）呼吁伊朗人民继续斗争，他说“并非所有的门已经关闭。”卡塔米对媒体说：“我们不能如此轻易地失去我们的社会财富，穆萨维是伊斯兰革命留给我们的忠诚，独特而且宝贵的财富之一，我认为穆萨维重返政治舞台是伊朗的一个伟大机遇。”
在穆萨维的声明中他还呼吁施放那些因参与抗议而入狱的年青人。穆萨维说他将参与创建一个“合法的组织”发布这次总统大选中舞弊的证据，并向法院提出申诉。他说目前在伊朗的政治问题是“家庭不和”并反对向外国寻求帮助，穆萨维发出警告，“我们将会因此而后悔。”
很多人都劝说穆萨维结束他的抗议并“闭上眼睛”，但穆萨维警告说，“如果我们现在不坚守自己的立场，那么我们将无法保证会在未来确切地回到这个立足点，我们将无法直面这此大选中的苦涩。”
卡鲁比在其公开信中声称，“我将不承认经过这样过程产生的政府的合法性，”他接着说他“将绝对不会以任何方式配合这个过程。”他说他“已经准备好与支持变革的人民与团体合作。”
==
以下是我的评论：
伊朗事件对中国的重要性在于，这是仍在实践中的另类地导向包容自由、民主概念现代社会的不同于西方版本的重要实践。伊朗改革派的领导人们并非是伊斯兰革命的
异类，30年前第一个冲进美国大使馆的大学生正是今天的改革派。伊朗有悠久的历史和传统，从2500年前的居鲁士时代它就一直是重要的政治实体，居鲁士因
解犹太人的巴比伦之囚而享有仁慈的君王的美誉。
穆萨维们坚守合法斗争，坚持从国家自身的宗教文化传统和政治遗产寻求改革政治的机会，是真正对国家民族负责任的体现。这应该对我们有所启发吧？走出困境的道路不是同流，也不是简单地以暴易暴，农民翻身。我们要坚守自己的立场（和平、民主），发出自己的声音（理性、变革）。
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穆萨维在FaceBook的主页上有来自网民的呼吁：谦恭胜过财富，风度胜过子弹。
利
用合法的伊斯兰节日，我们将带上一片绿布隐遁。大选之后的这些天来相互紧密地在一起可能会治愈人们一小部分的伤痛。这之后我们需要一些冷静和精神的统一，
同样地当我们在阳台上喊出或听到“上帝至大”时我们也可以感到这种冷静和统一。当然，我们都有自己的方式，但都指向同样的目标：绿色！
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希望是真正彻底绝望之后仍然坚守自己立场的酬报，让我们向今天的伊朗人民致敬，向历史上处在类似境地中的人们致敬，让我们用代表和平、民主和希望的绿色向伊朗人民表达我们对他们的支持。
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